Δικηγόρος στο Γιοχάνεσμπουργκ, ο Νέλσον Μαντέλα έγινε μέλος του Αφρικανικού Εθνικού Κογκρέσου ANC (African National Congress) το 1944.
Πήγε στο Γιοχάνεσμπουργκ επειδή οι γονείς του ήθελαν να τον παντρέψουν παρά τη θέλησή του. Για 20 χρόνια τέθηκε επικεφαλής στη μεγάλη εκστρατεία κατά της ρατσιστικής πολιτικής της κυβέρνησης της Νότιας Αφρικής. Ήταν ο πρώτος έγχρωμος δημοκρατικά εκλεγμένος πρόεδρος της Νότιας Αφρικής.
Πριν εκλεγεί πρόεδρος, ήταν από τους επικεφαλής του κινήματος κατά του Απαρτχάιντ και ενεργό μέλος του ANC. Φυλακίστηκε για 27 χρόνια από το καθεστώς των λευκών. Ο Νέλσον Μαντέλα αποφυλακίστηκε το Φεβρουάριο του 1990, αφού ο πρόεδρος Φρεντερίκ ντε Κλερκ αναγνώρισε το Αφρικανικό Εθνικό Κογκρέσο και ανέστειλε τις εκτελέσεις.
Ο Νέλσον Μαντέλα αμέσως παρότρυνε τις ξένες δυνάμεις να μην ελαττώσουν την πίεση που ασκούσαν στη νοτιοαφρικανική κυβέρνηση για συνταγματική μεταρρύθμιση. Η απελευθέρωσή του το 1990 σημάδεψε την απαρχή θεμελιακών αλλαγών στη Νότια Αφρική, που οδήγησαν στην πτώση του ρατσιστικού καθεστώτος. Το 1993 του απονεμήθηκε το Νόμπελ Ειρήνης που το μοιράστηκε με τον τότε πρόεδρο Φρεντερίκ Ντε Κλερκ. Το 1994 έγινε ο πρώτος πρόεδρος της Νότιας Αφρικής σε εκλογές που επιτράπηκε να ψηφίσουν λευκοί και μαύροι.
Έχασε τον γιο του από AIDS (και τον άλλο σε τροχαίο ατύχημα, το 1969 καθώς σε τροχαίο έχασε και τη δισέγγονή του, το 2010). Από τότε ο Νέλσον Μαντέλα έγινε εξαιρετικά δραστήριος κατά του AIDS. Ο ίδιος δήλωνε ότι ο μόνος τρόπος να αντιμετωπιστεί το AIDS ως φυσιολογική ασθένεια είναι να μην το κρύβουμε.
