Το πραγματικό της όνομα ήταν Eunice Kathleen Waymon και παρότι την κατατάσσουν στους καλλιτέχνες της τζαζ μουσικής, η ίδια δεν αποδέχτηκε ποτέ αυτό τον χαρακτηρισμό. Γεννήθηκε στην πόλη Τράιον της Νότιας Καρολίνας, ήταν το έκτο από τα οκτώ παιδιά πολυμελούς οικογένειας. Επηρεάστηκε όταν ήταν παιδί από την περίφημη μεσόφωνο του λυρικού ρεπερτορίου Marian Anderson και άρχισε να τραγουδάει στην τοπική της εκκλησία, φανερώνοντας παράλληλα πλούσιο ταλέντο και ως πιανίστρια. Ένα περιστατικό εκείνης της περιόδου, συνέβαλε στη μετέπειτα ανάμειξή της στο κίνημα για τα Πολιτικά Δικαιώματα: στην πρώτη της δημόσια εμφάνιση στο πιάνο και σε ηλικία δέκα ετών, οι γονείς της -οι οποίοι είχαν πιάσει θέσεις στην πρώτη σειρά- υποχρεώθηκαν με τη βία να μετακινηθούν από τις θέσεις τους για να καθίσουν λευκοί.
Σε ηλικία δεκαεπτά ετών μετακόμισε στη Φιλαδέλφεια της Πενσιλβάνια, όπου έδινε μαθήματα και συνόδευε στο πιάνο τις ερμηνείες διαφόρων τραγουδιστών. Χάρις την οικονομική συνεισφορά δωρητών, άρχισε σπουδές πιάνου στην περίφημη σχολή Juilliard School of Music της Νέας Υόρκης. Ωστόσο, η έλλειψη πόρων την ανάγκασε να τα παρατήσει και να εγκαταλείψει το όνειρό της να γίνει η πρώτη Αφρο-αμερικανή σολίστας πιάνου. Αργότερα προσπάθησε να εισαχθεί στο ιδιαίτερα απαιτητικό Curtis Institute της Φιλαδέλφεια, αλλά απορρίφθηκε. Η ίδια πίστευε ότι αυτό έγινε λόγω της φυλετικής της καταγωγής.
Στη συνέχεια στράφηκε στη μπλουζ και την τζαζ μουσική. Το 1954 άρχισε να εμφανίζεται σε νυχτερινό κέντρο της Ατλάντικ Σίτυ με το καλλιτεχνικό της όνομα. Άρχισε να γίνεται γνωστή στο ευρύτερο κοινό το 1959 ερμηνεύοντας σε διασκευή το "I Loves You Porgy" (από το μιούζικαλ Porgy And Bess), το οποίο ήταν και η μοναδική της επιτυχία που θα εισερχόταν στο αμερικανικό Top 40. Ακολούθησε το "My Baby Just Cares For Me" (το οποίο επανήλθε ως επιτυχία τη δεκαετία του 1980, όταν χρησιμοποιήθηκε σε τηλεοπτικές διαφημίσεις του αρώματος Chanel No. 5).
Κατά τη δεκαετία του 1960 η αναμείχθηκε στο κίνημα για τα Πολιτικά Δικαιώματα και ηχογράφησε μία σειρά τραγουδιών, όπως τα "To Be Young, Gifted And Black" (που έγινε αργότερα μεγάλη επιτυχία σε εκτέλεση της Αρίθα Φράνκλιν) "Blacklash Blues", "Mississippi Goddam", "I Wish I Knew How It Would Feel To Be Free" και το "Pirate Jenny" (από την Όπερα της Πεντάρας).
Το 1961, ηχογράφησε μια εκτέλεση του παραδοσιακού τραγουδιού "House Of The Rising Sun", ένα τραγούδι το οποίο αργότερα ηχογράφησε και ο Bob Dylan, ενώ έγινε μεγάλη επιτυχία από τους Animals. Στα τραγούδια για τα οποία είναι διάσημη περιλαμβάνονται το "I Put A Spell On You", το "Here Comes The Sun" των Beatles, και το "Four Women". Η Simone ήταν πολυδιάστατη ως καλλιτέχνης και αυτό ήταν έκδηλο στο σύνολο της μουσικής της, που συχνά είχε την απλότητα της παραδοσιακής μουσικής. Σε μία και μόνη συναυλία, μπορούσε με ευκολία να περνάει από γκόσπελ ήχους σε μπλουζ και τζαζ, και από κομμάτια όπως το "For All We Know", σε κομμάτια εμποτισμένα με κλασσικές ευρωπαϊκές επιρροές. Στην κινηματογραφική επιτυχία "The Thomas Crown Affair" του 1968, ξεχώριζε το τραγούδι"Sinner Man" και έφερε τη μουσική της κοντά σε ένα ευρύτερο κοινό.
Το 1971, έφυγε από τις Ηνωμένες Πολιτείες μετά από διαφορές που είχε με ατζέντηδες, δισκογραφικές εταιρίες αλλά και τις φορολογικές Αρχές, επικαλούμενη ως αιτία το ρατσισμό. Έτσι, επιστρέφοντας το 1978, συνελήφθη για φοροδιαφυγή, αφού είχε αρνηθεί να καταβάλει φόρους αρκετών ετών, ως διαμαρτυρία για τον πόλεμο στο Βιετνάμ. Έζησε σε διάφορες χώρες της Καραϊβικής, της Αφρικής και της Ευρώπης, συνεχίζοντας τις εμφανίσεις και μετά τα εξήντα της. Τη δεκαετία του 1980 εμφανιζόταν τακτικά στο τζαζ κλαμπ Ronnie Scott's στο Λονδίνο.
Στη μουσική βιομηχανία είχε αποκτήσει τη φήμη ανθρώπου δύσκολου στη συνεννόηση και με εκρηκτικό χαρακτήρα, χαρακτηρισμός για τον οποίο η ίδια διαφωνούσε σθεναρά. Είναι χαρακτηριστικό ένα περιστατικό που συνέβη το 1995, όταν έριξε εναντίον του γιου ενός γείτονά της με αεροβόλο όπλο, επειδή γελούσε και την εμπόδιζε να αυτοσυγκεντρωθεί. Αν και η παρουσία της επί σκηνής είχε κάπως απόμακρο και αλαζονικό ύφος, στα μετέπειτα χρόνια έδειχνε να απολαμβάνει ιδιαίτερα να επικοινωνεί με το ακροατήριο, με διηγήσεις συχνά χιουμοριστικών περιστατικών από την καριέρα της και τη μουσική και ερμηνεύοντας κομμάτια κατά παραγγελία των θαυμαστών της.
Κινηματογραφικές ταινίες όπως το "Point Of No Return" του 1993, το "Romeo And Juliet" του 1996 και το "The Thomas Crown Affair" του 1999 (ριμέικ της ταινίας του 1968), περιλάμβαναν μερικά από τα τραγούδια της, παρουσιάζοντας στη νεότερη γενιά την εκφραστική μουσική της. Απεβίωσε στον ύπνο της το 2003 χάνοντας τη μάχη με τον καρκίνο του μαστού. Η αυτοβιογραφία της Σιμόν με τίτλο I Put A Spell On You εκδόθηκε το 1992.
